新一代抗流感药物玛巴洛沙韦解析

　　罗冰峰(兰州市第一人民医院)

伴随着流感大潮来临，奥司他韦(达菲)再次冲上热搜。同时被大家誉为“超级达菲”的新型抗流感药物玛巴洛沙韦也备受青睐。本篇科普文章，就带大家全面解析一下玛巴洛沙韦这个药。

一、玛巴洛沙韦究竟为何物?

玛巴洛沙韦(baloxavir marboxil)是一种近20年来首个新型作用机制的抗流感病毒药物，设计思路来源于抗艾滋病病毒药物多替拉韦(dolutegravir)，由日本盐野义制药公司对多替拉韦的母核进行结构改造后得到。于2018年2月在日本成功获批上市，并于同年10月获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市。2021年4月，玛巴洛沙韦片剂获我国国家药品监督管理局批准在国内上市。玛巴洛沙韦干混悬剂于2024年1月5日在我国获批上市。

二、玛巴洛沙韦如何发挥作用?

流感病毒是一种负链、单链RNA病毒，属于正黏病毒科。流感病毒的基因组由8个单负链RNA片段组成。流感病毒RNA聚合酶是由PA、PB1 和 PB2 三个亚基组成的异源三聚体复合物。这三个亚基主要负责病毒的复制和转录。病毒蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译体系，流感病毒mRNA需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5’-帽状结构和3’-poly(A)尾，而流感病毒RNA本身不具有5'-Cap结构，因此病毒mRNA的转录是通过一种独特的称为“抢帽” (cap-snatching)的过程发生的，在这个过程中，来自宿主pre-mRNA的短帽寡聚物被PB2亚基“抢夺”，在PA亚基中被内切酶裂解，然后被PB1亚基用于启动mRNA的合成，产生病毒mRNA后，进而合成病毒蛋白完成病毒复制过程。

　　图1 流感病毒复制过程

玛巴洛沙韦作为一种 Cap 依赖性内切酶抑制剂，通过活性代谢物巴洛沙韦酸(baloxavir acid，BXA)抑制流感病毒 RNA 聚合酶 PA 亚基的内切酶活性，抑制流感病毒的 Cap-snatching 机制导致病毒的复制过程受阻，从而特异性阻断流感病毒的增殖过程。

　　图2 玛巴洛沙韦抑制流感病毒Cap-snatching过程

三、玛巴洛沙韦适用人群?

不同国家批准的适应证有所不同，在中国获批的适应证为：既往健康的成人和5岁以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险风险的成人和12岁以上儿童流感患者。由于缺乏充足证据，目前玛巴洛沙韦在国内暂未批准用于流感预防。

　　图3 玛巴洛沙韦在不同国家获批的适应证

四、玛巴洛沙韦服用方法?

用药时机：在症状出现后48小时内单次服用。体重在20 — 80 kg人群单次服用40 mg(常规为2片);体重在80 kg及以上人群单次服用80 mg(常规为4片)。

注意事项：饭前饭后服用均可，但应避免与乳制品、钙强化饮料、含高价阳离子的泻药(如硫酸镁)、抗酸药(如硫糖铝、铝碳酸镁等)或口服补充剂(如钙、铁、镁、硒、锌等)同时服用，以免影响药物疗效。

　　图4 玛巴洛沙韦不同国家获批的用法用量

五、玛巴洛沙韦与奥司他韦的区别?

玛巴洛沙韦与奥司他韦的区别见表1。

表1 玛巴洛沙韦与奥司他韦的区别

六、妊娠期、哺乳期可以使用玛巴洛沙韦吗?

在动物生殖研究未观察到对发育的不良事件。但尚未在妊娠女性中进行充分且对照良好的临床研究。由于缺乏数据，不建议妊娠患者使用玛巴洛沙韦。

目前尚不清楚本品及其活性代谢物巴洛沙韦是否会分泌至人乳汁中。进行1 mg/kg 用药时，本品或其代谢物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。因此，应在考虑了本品对哺乳母亲的潜在获益以及对婴儿的潜在风险后，做出停止哺乳或启动本品治疗的决定。

七、玛巴洛沙韦不同规格及剂型如何选择?

玛巴洛沙韦目前国内上市的剂型有片剂和干混悬剂：

玛巴洛沙韦片为白色至浅黄色的椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅黄色，有2种规格：(1)玛巴洛沙韦片(20mg*2片/盒)：一面凹刻有 “772”字样，另一面凹刻有“20”字样。(2)玛巴洛沙韦片(40 mg*1片/盒)：一面凹刻有“BXM40”字样。

玛巴洛沙韦干混悬剂(40 mg)，为白色至浅黄色颗粒，装在琥珀色玻璃瓶中，草莓味。使用之前需要用20 mL水配制成最终药品浓度2 mg/mL，通过药盒内配备的量杯和口服喂药器给药(口服或饲管肠内使用)，必须在溶解后10小时内给药。

综上所述，流感病毒感染的患者应根据用药人群的方便性、依从性、可及性综合来选择玛巴洛沙韦的剂型及规格。

参考文献：

[1] Te Velthuis AJ, Fodor E. Influenza virus RNA polymerase: insights into the mechanisms of viral RNA synthesis[J]. Nat Rev Microbiol, 2016,14(8):479-493.

[2] Boivin S, Cusack S, Ruigrok RW, et al. Influenza A virus polymerase: structural insights into replication and host adaptation mechanisms[J]. J Biol Chem, 2010,285(37):28411-28417.

[3] Reducing Complications of Influenza: Update on the Use of Antiviral Agents in Vulnerable Patients.

[4] Baloxavir. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006.2023 Feb 15.

[5] Neuberger E, Wallick C, Chawla D, et al. Baloxavir vs oseltamivir: reduced utilization and costs in influenza [J]. Am J Manag Care. 2022 ,28(3):e88-e95.

[6] Best JH, Sadeghi M, Sun XW, et al. Household Influenza Transmission and Healthcare Resource Utilization Among Patients Treated with Baloxavir vs Oseltamivir: A United States Outpatient Prospective Survey[J]. Infect Dis Ther, 2024, Online ahead of print.

[7]玛巴洛沙韦片说明书(速福达), Shionogi Pharma Co. Ltd,说明书修订日期：2023-03-21.

[8]磷酸奥司他韦胶囊说明书(达菲),Deipharm Milano S.r.l , 说明书修订日期：2023-10-25.

审核：焦浩 栾家杰 皖南医学院第一附属医院(弋矶山医院)